Infekcija dirofilarijom imitis (Dirofilaria immitis) je rasprostranjena u celom svetu: utvrđeno je da su njom zaražene brojne životinjske vrste (psi, mačke, tvorovi, lisice, vukovi, morski lavovi, konji). Distribucija oboljenja je uslovljena prijemnom-recipijentnom životinjskom populacijom (obično, psima) koja završava životni ciklus i ima mikrofilaremiju, i komarcem kao vektorom/prenosnikom u kome se završava rani larveni stadijum. Različiti obrasci ishrane komaraca utiču na to koja će područja i koje životinjske vrste biti zaraženi. Da bi mačka bila zaražena dirofilarijom imitis, komarac se mora nahraniti krvlju psa, a zatim se, pošto se izloži odgovarajućoj toploj okolini, hraniti krvlju mačke.

Životni ciklus i patogeneza

Odrasle ženke (duge 27 cm) i mužjaci (dugi 17 cm) obično borave u plućnim arterijama i desnim srčanim komorama a da ne prouzrokuju veću okluziju napajanja krvlju. Mikrofilarije (duge 315 μm i široke 6-7 μm) se izbacuju u krvotok i preživljavaju 1-3 godine. Broj kružećih mikrofilarija u pasa raste pri visokoj temperaturi okoline, posle obroka, kao i kasno noću. Mikrofilarije unosi komarac prilikom ishrane. Infektivne larve (L1) tokom svog razvoja migriraju u želudac a zatim u usnu duplju (L3). Trajanje rasta može ići od kratkih 8 dana na 30ºC do dugih 28 dana na 18ºC. Pošto komarac primi mikrofilariju (L1), mora postojati odgovarajuća izloženost visokim temperaturama tokom relativno kratkog životnog veka (mesec dana) tog komarca. Infektivne larve se odlažu u kožu životinje kada komarac ponovo dođe po hranu, a larve u L3 stadijumu uđu kroz ugriznu ranicu. Jedan komarac može preneti najviše 10-12 L3.

Larve u L3 stadijumu migriraju u plućne arterije i tamo stižu kao L5 (duge 1-2 cm) oko 100 dana po infekciji. Ove male L5 raspodeljuju se uglavnom u kaudalnim distalnim plućnim arterijama i tokom narednih 2-3 meseca rastu u seksualno zrele odrasle jedinke, pa migriraju natrag ka desnoj srčanoj komori. Ako su prisutna oba pola, mikrofilarije nastaju 6-7 meseci po izloženosti u larve u L3 stadijumu. Detekcija cirkulacionog odraslog antigena moguća je pre ili posle nastanka inicijalne mikrofilaremije. Inicijalno prispeće L5 u male krvne sudove pluća praćeno je jakom eozinofilnom reakcijom, a mogu postojati difuzna rentgenska slika i klinički znaci kašlja 2-3 meseca pre nastanka mikrofilarije i cirkulacionog antigena. Klinička dijagnoza rane bolesti je teška u ovoj fazi, posebno u mačaka i tvorova. Nema patologije povezane sa kružećom živom mikrofilarijom.

Žive dirofilarije imitis mogu živeti 3 do 5 godina. Mada dolazi do endarterita (upale unutrašnjeg sloja arterija – prim.prev.), embolizacija i vaskularna okluzija su retke dok su crvi živi. Na ozbiljnost patologije utiče broj parazita, ali je pogoršava i sila trenja izazvana snažnim protokom krvi usled aktivnosti životinje. Ozbiljnu patologiju može u pasa specijalno uzgajanih za razne sportske discipline izazvati i malo prisustvo crva. Klasično opisan cor pulmonale sindrom nastaje samo u pasa čiji vežbeni obrazac forsira hipertrofiju desne srčane komore zbog povećanih srčanih autputa i povećane plućne vaskularne rezistencije. U endemskim područjima je prosečno opterećenje životinje crvom oko 15 crva u psa i 1-3 crva u mačke. Može se naći i veliko prisustvo crva u pasa a da su srčane promene minimalne ako je pas zdrav i u pravilnom sanitarno-higijenskom režimu. Smrt crva, bilo spontana ili izazvana, povezana je sa teškim oboljenjem plućnog parenhima. Može proisteći respiratorna slabost odnosno zastoj, što u mačke i tvora može biti povezano infekcijom čak i jednim crvom.

Opterećenost organizma životinje velikim brojem crva (preko 75) vidljiva je u akutnim postkavalnim sindromima i hroničnom ascitesu (nakupljanju tečnosti u trbušnoj duplji – prim.prev.) zbog disfunkcije trikuspidnog zaliska. Zbog povećane otpornosti većine životinja na ponovljenu izloženost larvi L3 tokom vremena, veliko prisustvo crva najčešće postoji u pasa koji prethodno nisu uopšte bili napadnuti komarcem koji u sebi nosi L3 a zatim ih je tokom perioda od 3 meseca ujedalo mnogo komaraca.

Klinički nalaz

Klinički znaci zaraženosti dirofilarijom imitis zavise od faze životnog ciklusa, ozbiljnosti infekcije i reakcije domaćina na infekciju. Rani klinički znaci L5 mogu biti kašalj i eozinofilna plućna reakcija koja ga prati. U aktivnog psa može doći do intolerancije na vežbu zbog oslabljenog srčanog autputa. Kod teškog oboljenja mogu se pojaviti nespecifični znaci gubitka težine, groznice i otežanog disanja. Mogu nastati ascites i slabost desne srčane komore zbog cor pulmonale ili mehaničke disfunkcije trikuspidnog zaliska kao i postkavalnih sindroma. Mnogi psi i mačke su nesimptomatični tokom faza infekcije, ali supkliničko oboljenje može umanjiti kvalitet života ljubimca. U oko 10% pasa sa dirofilarijom imitis zaraza proizvodi mikrofilarije ali intenzivna imuna reakcija životinje-domaćina «čisti» mikrofilarije; zapažaju se žestoke plućne reakcije, uz kašalj kao primaran klinički znak.

Klinički znaci u mačaka su prevashodno intermitentna respiratorna bolest (kašalj i/ili otežano disanje) ili sporadično povraćanje nepovezano sa jelom. Respiratorni znaci oponašaju znake bronhijalne astme i inicijalno reaguju na kortikosteroide. Inicijalni respiratorni znaci često se pojavljuju 4-6 meseci po vršnoj sezoni komaraca. U nekih mačaka se pojavljuju nespecifični znaci gubitka težine i anoreksije, bez respiratornih ili gastrointestinalnih znakova. Slabost desne srčane komore je u mačaka retka i obično je povezana sa velikim prisustvom crva (preko 7 crva).

U mačaka može doći do akutnog otežanog disanja i/ili kolapsa bez prethodnih respiratornih znakova. Akutno uginuće povezano sa ovim je često, i često se meša sa bronhijalnom astmom. Da se utvrdi parazit u mačaka potrebna je kompletna nekropsija, sa naglaskom na distalne plućne arterije.

Dijagnostičko testiranje na dirofilarijazu:

• Krvna slika
• Knotov test
• Rentgensko snimanje toraksa
• Pregled fecesa (stolice)
• EKG
• IFA test antitela na mikrofilariju
• ELISA test antitela u odrasle jedinke
• ELISA test antigena u odrasle jedinke
• Ispiranje dušnika
• Arteriografija

Dijagnostika

Nalaz mikrofilarija dirofilarije imitis u uzorku krvi je uspešan posredstvom koncentracionih tehnika (Knott-ov test i filter testovi) u oko 60% pasa i manje od 10% mačaka sa dirofilarijom imitis. Zbog preživljavanja mikrofilarija i pošto odrasle jedinke uginu, manji broj pasa može imati mikrofilaremiju ali ne i odrasle jedinke u srcu. Takođe, kučići koje okote keruše u kojih je veliko prisustvo mikrofilarija mogu imati prolaznu mikrofilaremiju koja ne može prerasti u zaraženost odrasle životine.

Amikrofilaremične ivotinje (tj. one sa okultnom-skrovitom infekcijom) mogu postati takve zbog nezrelih crva (mlađih od 6 meseci), zaraze pojedinačnim crvom, jednopolnih infekcija, imunoloških reakcija domaćina na mikrofilariju i jatrogene (bolesti nastale lečenjem – prim.prev.) produkcije okultnog/skrovitog oboljenja. Mesečna preventivna medikamentna terapija će indukovati stazu embriona u ženki-dirofilariji pa će se posle 6 meseci lečenja psa pozitivnog na dirofilariju u većini pasa pokazati okultni status. Antigen test je neophodan da se na mesečnoj preventivnoj bazi utvrdi dirofilarični status psa.

Detekcija cirkulišućeg antigena zasnovana je na laboratorijskom vezivanju antitela za odgovarajući broj cirkulišućih antigena dirofilarije. Mada se glikoprotein detektovan većinom testova nalazi u celom parazitu, glavni izvor cirkulišućeg antigena je reproduktivni trakt zrele ženke. Zrelost i broj ženki uslovljavaju količinu antigena. Nezreli crvi i nisko opterećenje crvima (naročito u mačaka) biće antigen-negativni čak i kada crvi postoje u plućnim arterijama i kada su prisutni klinički znaci.

Rentgensko snimanje toraksa može predstavljati dobru alatku za skrining pasa i mačaka čiji klinički znaci sugerišu postojanje dirofilarije imitis. Plućne arterije mogu biti vijugave i proširene u pasa sa proširenim plućnim arterijskim segmentom na položaju «1 čas na kazaljci sata» na ventrodorzalnoj slici. Proširenje desne srčane komore može da se ne zapazi ako hipertrofija nije indukovana fizičkom aktivnošću ili teškim vaskularnim lezijama. Promene plućnog parenhima mogu biti difuzne kod rane L5 infekcije, ali takođe mogu postati granulomatozne kod hroničnih teških infekcija. U mačaka, promene na srcu su retke pa se čak i proširen segment plućne arterije na ventrodorzalnoj slici ne vidi zbog srčane senke. Proširene kaudalne plućne arterije su najkonzistentnija lezija u mačaka sa dirofilarijom imitis. Vaskularnu sliku mogu zatamniti teške promene plućnog parenhima. Žitko stanje plućnog režnja u mačaka ukazuje na znake akutnog oboljenja, a može se pobrkati sa pneumonijom koja se konsoliduje.

Ehokardiogrami su dijagnostika gde se tipične «dvostruke paralelne» bele linije zapažaju u plućnim arterijama odnosno desnim srčanim komorama. Ehokardiogrami su posebno korisni u dijagnostici postkavalnih sindroma i ascitičnog stanja udruženih sa dirofilaričnim oboljenjem. Elektrokardiogram će samo imati tipičnu devijaciju desne ose i duboke S talase ako postoji značajna hipertrofija desne srčane komore.

Trahealna citologija je obično nespecifična i retko pozitivna na bakterije kako u pasa tako i u mačaka. Eozinofilna citologija je obično stadijum-specifična reakcija.

Lečenje pasa sa dirofilarijom imitis

Pokušaji da se umanji klinički značaj lezija dirofilarijom imitis bili su neuspešni korišćenjem aspirina, aspirina i dipiridamola, antagonista serotonina, heparina kratkog dejstva i velikih doza kortikosteroida. Abnormalna dinamika presornih sudova i oštećenje plućnog parenhima mogu doprinositi neuspehu ovih agenasa. Zbog pritiskom preopterećene dirofilarijaze, digitoksin se obično ne savetuje. U teškim hipertrofijama desne srčane komore može se koristiti ACE inhibitor. Intersticijalnom edemu povezanom sa akutnim simptomima smrti crva ne pomaže terapija diureticima.

Rutinska terapija podrazumeva:
1. preterapijsku dijagnostiku da se utvrdi prekliničko oboljenje, posebno jetre i bubrega;
2. adulticidnu terapiju da se eliminišu zreli crvi;
3. period mirovanja da se životinji omogući oporavak od oštećenja pluća vezanog za uginuće crva;
4. neophodnu mikrofilaricidnu terapiju;
5. postmikrofilaricidnu kontrolu;
6. antigenski test da se odredi uspeh adulticidne terapije;
7. preventivno lečenje medikamentima.

Adulticidna terapija eliminiše odraslog parazita i omogućava domaćinu da popravi štetu tamo gde nije došlo do fibroze. Uginuće crva u pasa i mačaka povezano je sa teškim oštećenjem plućnog parenhima, pa je ograničenje aktivnosti životinje u postadulticidnoj fazi od suštinskog značaja. Kod većine pasa 2-3 sedmice po adulticidu dolazi do trošenja trombocita i koagulopatija. Tiacetarsamid (4 intravenske doze tokom 24 časa) će ubiti većinu muških i neke ženske jedinke ali će biti slabo efikasan protiv nezrelih crva i mladih ženskih jedinki. Na osnovu laboratorijskih testova se ne može predvideti arsenička toksičnost u klinički normalnih pasa. Melarasmin (2 intramuskularne doze tokom 24 časa) je povećao efikasnost (ubija preko 95% crva). Povećano uginuće crva može prouzrokovati ozbiljne komplikacije u pasa visoko zaraženih crvima, pa je jedna intramuskularna doza, mesec dana oporavka, pa dve intramuskularne doze, sigurnija alternativa u pasa sa teškom dirofilarijazom odnosno velikim antigenskim opterećenjem koje ukazuje na veliko prisustvo crva. Nijedan agens se nije pokazao uspešnim kao preventiva u smanjenju stepena komplikacija. Psi se moraju odmarati 4-6 sedmica.

Komplikacije uginuća crva često uključuju oštećenje plućne funkcije, a oštećenje krvnih sudova može inicirati diseminiranu intravaskularnu koagulaciju. Otežano disanje u pasa posle adulticida se ima smatrati hitnim slučajem. Neophodni su kiseonik na nos i glukokortikoid trenutnog dejstva kao šok doze da se omogući adekvatna oksigenacija i smanji akutno oštećenje pluća. Trombociti izbrojani ispod 100.000/ μl nisu neuobičajena situacija, ali se mora izmeriti vreme koagulacije da se utvrdi postoji li diseminirana intravaskularna koagulacija. Njeno postojanje predstavlja lošu prognozu za zaražene pse. Velik broj pasa će reagovati u roku od 24 časa od krize. Zbog krhke prirode plućne kapilarne mreže u ovom periodu nije dozvoljeno da se životinja kreće/vežba kao ni da bude pod stresom.

Mikrofilaricidna terapija trenutno ne obuhvata lekove odobrene od Administzracije SAD za hranu i lekove (FDA). Stoga će ivermektin (50 μg/kg) ili milbemicin kao preventivna doza biti efikasni tokom 2-3 sedmice. Većina mikrofilarija biva brzo ubijena a reakcija na lek ima kod malih pasa visoko zaraženih mikrofilarijom i one nastaju 1 čas od davanja leka. Treba koristiti koncentracione tehnike za utvrđivanje mikrofilarijalnog statusa.

Antigenski testovi 12-16 sedmica po uspešnoj adulticidnoj terapiji treba da su negativni. U negativnom antigenskom testu mogu se i dalje naći malo opterećenje crvima kao i nezreli crvi. Pozitivne antigenske testove treba ponovo proveriti mesec dana pre započinjanja drugog adulticidnog režima.

Preventiva

Dietilkarbamazin, ivermektin i milbemicin oksim su preventiva koja se daje oralno. Pre nego dobiju preventivni lek psi stariji od 6 meseci treba da su negativni na mikrofilariju i antigenski test. Pse ispod 6 meseci treba podvrgnuti ponovnoj kontroli na mikrofilariju i antigen 6 meseci do godinu dana po započinjanju terapije. Dietilkarbamazin treba davati dnevno, tokom perioda od mesec dana pre sezone komaraca do 2 meseca posle sezone komaraca. Ivermektin i milbemicin oksim treba davati jednom mesečno u periodu koji traje mesec dana od početka sezone komaraca a završava se mesec dana od njenog kraja. U područjima sa umerenom klimom i tamo gde se preveniraju i drugi paraziti, preparat se može davati mesečno tokom cele godine. Pse na mesečnoj preventivnoj dozi treba podvrgavati antigenskim testovima da se utvrdi status dirofilarije imitis. Preventivne preparate ne treba davati mikrofilarija-pozitivnim psima.

Terapija u mačaka sa dirofilarijom imitis: pošto se dijagnoza oboljenja u mačke potvrdi, terapijske korake treba pažljivo prodiskutovati sa klijentom. Priroda mačje dirofilarijaze da prouzrokuje hronično povraćanje i respiratorne znake na mahove, kao i da bude asimptomatična, često pogrešno navede klijenta da pomisli da je oboljenje manje ozbiljno nego što jeste. U manjem broju mačaka može doći do spontanih akutnih komplikacija i uginuća. Stoga klijenta treba upozoriti da uzdržavanje od terapije može u manjem broju slučajeva biti smrtonosno. U asimptomatične mačke, ovaj se rizik čini malim u poređenju sa komplikacijama adulticidne terapije. Pošto odrastao crv ima skraćen vek trajanja u mački nego što mu je vek u psu, treba porazgovarati i o mogućnosti spontanog oporavka. U mačaka sa povratnom dispnejom koja ugrožava život ili sa kliničkim znacima neprihvatljivim za vlasnika bezbedno je primenjivana adulticidna terapija i treba je imati u vidu.

Terapijski plan

Lečenje mačje dirofilarijaze tiacetarsamid natrijumom (kaparasolatom – prim.prev.) (2,2 mg/kg, intravenski, dvaput dnevno, tokom dva dana) mačke podnose bez trenutnih komplikacija hepatotoksičnosti ili bubrežne toksičnosti. U aktivnih mačaka se preporučuje korišćenje ketamina kao sedativa, da se pomogne pažljivom davanju tiacetarsamida. Tu i tamo postoje izveštaji o akutnim simptomima po ubrizgavanju tiacetarsamida, ali iz iskustva ovog autora ne proizlazi da je lagano davanje injekcija prouzrokovalo akutni kolaps normalne zdrave mačke. Registrovan je i plućni edem kao komplikacija tokom dva dana od davanja injekcije; treba dati terapiju kiseonikom i kortikosteroide ako nastupe dispneja i/ili cijanoza. Ovu komplikaciju nije moguće predvideti.

U simptomatičnih mačaka klinički znaci teže poboljšanju posle terapije. Međutim, hronično anoreksičnim mačkama je neophodna hiperprehrana. Mada je prisustvo cirkulišućih mikrofilarija neuobičajeno, ditiazanin jodid i levamizol hidrohlorid se oba uspešno koriste kao mikrofilaricidi.

Postadulticidne komplikacije

Komplikacije posle terapije se obično odnose na embolizaciju. Komplikacije u vidu plućnog edema i cijanoze zaslužuju dalje razmatranje, ali iskustvo ovog autora ne postoji u tom domenu. Nagla smrt od embolizacije može nastupiti naročito u prvih deset dana po davanju adulticida. Embolizacija može indukovati težak infark pluća, hemoptizu i dispneju. Teška trombocitopenija nije registrovana. Na osnovu pretpostavke da je masa dirofilarija povezana sa antigenskim opterećenjem, mačka koja je "jako pozitivna" na antigenskom testu će biti verovatnija za nastanak postadulticidnih komplikacija od mačke malo opterećene crvima i antigenski negativne ili "slabo pozitivne".

Embolizacija najčešće pogađa kaudalne plućne režnjeve, a rentgen toraksa može ukazati na plućni režanj povećane gustine. Indikovana je terapija kiseonikom ako dođe do hipoksemije ili dispneje. Jake doze kortikosteroida (1-2 mg/lb prednizolona tri puta dnevno) uz brižljivu intravensku fluidnu terapiju će često biti podrška mački tokom krize. Rutinsko korišćenje kortikosteroida se u mačaka ne preporučuje ni pre ni posle tiacetarsamida.

Na osnovu postojećih podataka dokazano je da aspirin može inhibirati stvaranje prostaglandina i stoga povećati produkciju leukotriena u plućima; rezultat bi bili bronhospazam i plućna hipertenzija. Obično se ne preporučuje korišćenje aspirina kod mačje dirofilarijaze, a može biti i kontraindikovan kada nastupi akutna embolizacija.

Perakutna priroda postadulticidne reakcije diktira da mačka bude stalno praćena, posebno tokom prve dve sedmice. Klinički i rentgenski znaci akutne embolizacije mogu trajati jedan do dva dana. Međutim, smrt može biti tako brza da nastupi i pre uvođenja terapije. Klijent mora znati da je rizik od komplikacija veći u mačke nego u psa. Ozbiljnost postadulticidne reakcije predstavlja dilemu za veterinara, a rizik od postadulticidnih komplikacija je verovatno veći od rizika spontanog uginuća crva u asimptomatičnih mačaka i rezultirajuće embolizacije.

Efikasnost lečenja

Mada crvi u mačaka mogu da ne žive onoliko dugo kao u pasa, mogu se pojaviti klinički znaci pa čak može doći do uginuća životinje. Efikasnost tiacetarsamida ne može se oceniti u mnogih mačaka naših klijenata zbog okultne-skrovite prirode oboljenja. Međutim, u mačaka sa mikrofilarijama, ponavljani pokušaju da se mikrofilarije eliminišu su omanuli pa je u nekih mačaka bila neophodna ponovljena adulticidna terapija. Problemi vezani za efikasnost zapaženi su i u drugih mikrofilaremičnih mačaka. Međutim, izgleda da najnovija istraživanja pokazuju da je adulticid efikasan i da klinički znaci obično jenjavaju u prvim sedmicama po dobijanju tiacetarsamida. Ako je mačka bila antigen pozitivna pre terapije, antigenski test bi trebalo da je negativan 12 sedmica po adulticidnoj terapiji. Ako bi tada test bio pozitivan, to bi označavalo prisustvo odraslih crva i nakon adulticida. U mačaka nije ocenjivan melarsomin za rutinsku kliničku upotrebu.

Informacije kod otpusta životinje-pacijenta

U mačaka sa intermitentnim kliničkim znacima, ili u slučaju da vlasnik ne prihvati potencijalni rizik adulticidne terapije, vlasnik od veterinara dobija edukaciju o prirodi perakutnih znakova embolizacije. Treba pripremiti hitnu dozu prednizolona (5 mg/kg per os) za davanje ako dođe do kolapsa ili dispneje. Pojava akutnih respiratornih znakova u obolele mačke predstavlja stvarnu hitnost i zahteva trenutnu brigu o životinji. Rentgenske znake teške plućne patologije ne treba preterano tumačiti kao «konsolidovanje pneumonije». Započinjanje terapije kiseonikom, odmor u kavezu, male količine intravenskih fluida i injektabilni prednizolon su u nekih mačaka sa životno ugrožavajućom dispnejom i kolapsom rezultirali kliničkim poboljšanjem i nestankom rentgenskih znakova u roku od 24 časa po prijemu.

Preventivno lečenje medikamentima

U izrazito endemičnim područjima sa vektorskom (prenosničkom – prim.prev.) populacijom (psima) koja komarcima obezbeđuje rezervoar, raširenost crva u mačaka (20%) ukazuje da je indikovano preventivno lečenje medikamentima. U neendemičnim područjima, incidenca nije dovoljna da u mačaka garantuje preventivnu terapiju. Zaraženost mačaka dirofilarijom imitis može se sprečiti davanjem 500 μg/kg melbramicina ili 25 μg/kg ivermektina per os jednom mesečno. Za endemična područja se savetuje da se preventivni lekovi počnu davati već od 4-6 sedmica starosti životinje, i nastavi sa davanjem tokom celog života mačke. Mada raširenost dirofilarijaze može biti mala u mnogim područjima, visok stepen komplikacija vezan za mačju dirofilarijazu čini preventivno lečenje medikamentima atraktivnom alternativom. Mada bolest u mnogih mačaka može biti samoograničavajuća, potencijal da inicira upalno oboljenje pluća i bude predispozicija bronhijalnoj astmi dovoljna je indikacija da se započne sa preventivnom medikamentnom terapijom.

Autori: Ray Dillon - magistar veterine, diplomac ACVIM, Jack Rash - profesor medicine Univerzitet Auburn, Alabama